Úvod
Papilomatózními kožními virovými chorobami se označují onemocnění způsobená Human papilloma viry (HPV) a Poxviry. Klinicky se projevují jako bradavice, genitální bradavice neboli kondylomata a moluska.
Definice
Bradavice – verrucae jsou benigní infekční epiteliomy, které se vyskytují obvykle na kůži, méně často na sliznicích. Příčinou vzniku jsou viry patřící do skupiny humánních papillomavirů – HPV. Bradavicemi jsou nejčastěji postiženy děti, mladší jedinci a osoby se sníženou imunitou. Rozlišujeme 3 typy bradavic: 1. vulgární bradavice – verrucae vulgares s třemi podtypy ( plantární bradavice – verrucae plantares, nitkovité bradavice – verrucae filliformes a prstovité bradavice – verrucae digitatae), 2 .ploché bradavice – verrucae planae a 3. genitální bradavice – condylomata accuminata.
Molluscum contagiosum (lat. molluscus= měkký, lat.contingere= dotýkat se) je dosti časté kožní onemocnění postihující hlavně děti, více chlapce, s predilekční lokalizací v anogenitální krajině a u ekzematiků v místech ekzému. Taxonomicky se vyvolavatel, tedy molluscum contagiosum virus (MCV), řadí do čeledi Poxviridae, podčeledi Chordopoxvirinae a je jediným zástupcem nově vzniklého rodu Molluscipoxvirus. Po eradikaci pravých neštovic (variola virus) je MCV jediným zástupcem z čeledi Poxviridae, který vyvolává onemocnění u lidí. Od roku 1980 nabývá na významu jako oportunní onemocnění vyskytující se u pacientů infikovaných virem HIV.
Historie
Bradavice byly známy lékařům již za Hippokrata (460- 377 př. n. l.). Genitální bradavice se v historii označovaly jako condylomata ( ř. kondylos= výběžek), jako tymián (tento název vycházel z podobnosti povrchu bradavic s listem divoce rostoucího tymiánu) nebo jako fíček či moruše (opět kvůli podobnostem plodů s eflorescencemi bradavic). Pojem condyloma, na rozdíl od ostatních názvů, přetrval dodnes. Na konci 19. stol. k němu přibyl termín accuminatum (lat.acuminatus =špičatý) a condylomata accuminata je dnes běžně užívaný termín pro genitální bradavice. V anglických textech je používán výraz genital warts.
Bradavice byly vždy spojovány s něčím nečistým, zakázaným a exotickým. Ve starověkém Římě byly považovány za důsledek promiskuity a nepřirozeného (análního) sexu. Ve středověku převládal názor, že všechna genitální onemocnění jsou důsledkem infekce jediným agens a v této souvislosti se mluvilo o existenci jakéhosi venerického jedu. Až v r. 1793 Benjamin Bell definoval syfilitické papulární léze, kapavku a genitální bradavice jako různá onemocnění. V současnosti jsou genitální bradavice v celosvětovém měřítku nejčastějším virovým sexuálně přenosným onemocněním (STD).
Nápadná podobnost genitálních a kožních bradavic byla po dlouhou dobu příčinou tzv. jednotné teorie, která říkala, že všechny bradavice jsou vyvolané infekcí stejným agens. V r. 1979 však vyšel článek o obrovské četnosti typů lidských papillomavirů (HPV). Do té doby jich bylo známo pět.
Objevem, který především inicioval obrovský nárůst výzkumu HPV, byla izolace HPV z karcinomu hrdla děložního v r. 1983. Již v r. 1842 italský lékař D. Rigoni-Stern pozoroval častější výskyt karcinomu dělohy (pravděpodobně spíše hrdla děložního) u vdaných žen a vdov než u žen bez sexuální zkušenosti. I další pozorování napovídala, že toto onemocnění vyvolává sexuálně přenosné agens. Horkým kandidátem byl lidský herpes virus typu 2 (HSV-2). V Praze byla skupinou profesora Vonky prováděna rozsáhlá studie, která však podala jednoznačný důkaz o tom, že HSV-2 není vyvolávacím faktorem (Vonka a spol., 1984; Krčmář a spol., 1986). Výzkum HPV za posledních 20 let ukázal, že tyto viry hrají etiologickou roli i u dalších maligních onemocnění, jako je karcinom vulvy a vaginy, penisu, anu a u některých nádorů v oblasti hlavy a krku.
Původce
Human papilloma virus ( HPV) je celosvětově rozšířený v lidské populaci. Způsobuje širokou škálu onemocnění na kůži i sliznicích a hraje vážnou roli v onkogenezi. Dnes je plně charakterizováno 86 typů HPV a potenciálně nových je více než 130. Bradavice jsou vyvolány HPV typy 1, 2, 3 a 4 , kondylomata HPV typy 6, 11 a 42 a v etiopatogenezi karcinomu děložního čípku se uvádí HPV typy 6, 11, 16, 18 a 45. Jedinec s neléčenými kondylomaty je tedy vysoce rizikový pro své sexuální partnery.
Molluscum contagiosum virus (MCV) patří mezi Poxviry a je taktéž rozšířený po celém světě. Pomocí molekulárně-biologických metod byly identifikovány 4 subtypy MCV I, II, III a IV. Jednotlivé subtypy vykazují na nukleotidové úrovni značnou podobnost, ale jejich restrikční mapy jsou velmi odlišné.
Přenos
Přenos bradavic je možný z člověka na člověka těsným osobním kontaktem, nepřímo prostřednictvím kontaminovaných předmětů např. z drsných vlhkých povrchů (sauny, bazény, sportoviště) a také autoinokulací. Přenos je možný i od zvířat, nejčastěji od dobytka, koní a psů.
Genitální bradavice, označované jako kondylomata, se přenášejí výhradně pohlavním stykem. Je pro ně výhodné teplé a vlhké prostředí sliznic v blízkosti i uvnitř genitálu obou pohlaví. Téměř výlučně se vyskytují v intimní oblasti. U homosexuálních mužů v okolí análního otvoru s možným průnikem hluboko do anu.
Přenos molusek se u dětí předpokládá přímým dotykem nebo stykem s kontaminovanými předměty a také autoinokulací. U školnách dětí nejčastěji vídáme přenos z bazénů. Léze se preferenčně vyskytují u atopických dětí , a to v predilekčních místech onemocnění. U mladých lidí je další možnou cestou přenosu molusek pohlavní styk.
Epidemiologické údaje
Prevalence bradavic je v Evropské unii přibližně pět procent. Náchylnější vůči této infekci jsou lidé s oslabenou imunitou. U sexuálně aktivních žen je infekce HPV detekována v 5–30 % případů a je srovnatelná s prevalencí HPV u zdravých mužů, kde se pohybuje mezi 10 až 25 %. Do organismu vstupují viry traumatizovanou kůží a sliznicí. Inkubační doba se pohybuje od 4 týdnů do 20 měsíců.
U Moluscum contagiosum ( MC ) je zajímavostí extrémní výskyt na ostrově Fiji, Papua Nová Guinea a v africkém Zaire .V těchto oblastech jsou nejčastěji infikované děti do 5ti let věku a prevalence může dosahovat až 25%. V Evropě existuje průzkum praktických lékařů v Holandsku, který ukázal 17% incidenci molusek u dětí do 15 let věku .
Druhou skupinou nejčastěji infikovanou MCV jsou mladí lidé, u nichž je MCV nově považováno za sexuálně přenosné onemocnění. Jak ukazují studie, výskyt genitálního MC se v posledních 10ti letech zvyšuje. Celosvětová incidence genitálního MC se odhaduje na 2 –8 % . V roce 1995 bylo na Novém Zélandě 0,7% pacientů STD klinik diagnostikovaných s MC . Genitální molluscum contagiosum může být markerem závažnějšího sexuálně přenosného onemocnění a také infekce HIV. Podle jedné ze studií má až 30% pacientů s lézemi MC další sexuálně přenosné onemocnění . U pacientů s AIDS a symptomatickou HIV infekcí se MC vyskytuje u 5 – 20% jedinců. Inkubační doba se pohybuje v rozmezí 14 – 50 dnů .
Klinický obraz
Verruca vulgaris se predilekčně vyskytuje na ploskách, prstech rukou, podél nehtů, pod nehty, ale i na sliznici dutiny ústní. Počínající bradavice je plochá, postupně se zvětšuje, polokulovitě vyklenuje a pokrývá se vysoko navrstvenou rohovinou, která rozpraská, takže se povrch stává rozeklaným a drsným (obr.1 ). Velikost bradavic kolísá od špendlíkové hlavičky až k útvarům několik cm v průměru. Barva je zpočátku žlutavá, později mohou získat našedivělý až hnědavý vzhled. Jsou většinou osamocené, ale autoinokulací se mohou roznést v okolí a pak se objevují ve shlucích.
Verrucae filiformes (bradavice nitkovité) mají na povrchu tenké nitkovité výběžky,
Predilekčně se nachází na rtech, na sliznici dutiny ústní, ve vousech či na očních víčkách (obr.2 ).
Verrucae digitatae (bradavice prstovité) mají na povrchu prstovité výběžky, nejčastěji se vyskytují na sliznici dutiny ústní a nosní (obr.3).
Verrucae plantares (bradavice chodidlové) zaujímají zvláštní postavení, pod vlivem tělesné hmotnosti nesměřují k povrchu, nýbrž se zanořují do hloubky zrohovatělé kůže. Lidé si je nezřídka pletou s mozoly nebo kuřími oky. Projevují se jako vyvýšené hrbolky s tuhou vrstvou šedožlutavé drsné rohoviny na povrchu, po jejímž odloučení vzniká kráterovitá prohlubenina. Z eflorescence často prosvítají tmavočervené tečky, což jsou trombotizované kapiláry nebo hemoragické skvrny, což může způsobit problém v diferenciální diagnostice. Při dlouhodobém neléčení se rozrůstají až do mozaikových lézí (obr.4). Predilekční lokalizací je místo pod metatarsofalangeálním kloubem nebo centrální část paty. Při chůzi mohou být i silně bolestivé.
Verruca plana juvenilis (bradavice plochá mladická) jsou to okrouhlé nebo polygonální nenápadné ploché papuly velikosti 2-4 mm, šedožlutavé barvy, někdy zarůžovělé hladkého nebo lehce drsného povrchu (obr.5 ). Predilekční lokalizací je obličej, hřbety rukou, méně často se vyskytují jinde na těle. Protože jsou subjektivně mírně svědivé dochází škrábáním k jejich ekzematóznímu rozsevu a objevují se proto najednou a velmi rychle.
Condylomata accuminata ( kondylomata, genitální bradavice) jsou zpočátku bělavé až červenavé papulky, které se obvykle tvoří na prepuciu u mužů a v okolí pochvy a análního otvoru u žen a u homosexuálů. Postupně rostou a přeměňují se v květákovité útvary s bradavičnatým povrchem (obr.6). Tlakem a macerací se povrch ohlazuje, eroduje a mokvá. Splýváním kondylomat mohou vznikat rozsáhlé macerované a zapáchající plochy. Vzácně mohou kondylomata proniknout až do corpora cavernosa, takže mohou vyvolat obraz zhoubného nádoru, mluvíme pak o condyloma giganteum.
Mollusca contagiosa jsou polokulovité papuly s hladkým, perleťově lesklým povrchem, na pohmat tvrdé konzistence, barvy bělavé, žlutavé i narůžovělé (obr.7a). Typická bývá centrální vkleslinka u větších eflorescencí vyplněná tkáňovým detritem. Při zmáčknutí lze vytlačit bělavou hmotu, v níž jsou tzv. molusková tělíska, což jsou epidermální buňky naplněné poxviry. Projevy se mohou sekundárně infikovat. Velikost molusek se pohybuje od nepatrných útvarů až po obrovské eflorescence velikosti až 1 cm, tzv. moluscum giganteum (obr.7b) . Predilekčně se u dětí léze vyskytují v obličeji, na hrudi a na končetinách. Zatímco u mladých sexuálně aktivních jedinců se objevují hlavně v genitální oblasti. Výskyt lézí byl popsán i na očních víčkách a spojivce. Vzácný je výskyt na dlaních a ploskách nohy. Léze mohou být i solitární. U dětí v endemických oblastech a u imunosuprimovaných jedinců
mohou být mnohočetné a rozsáhlé. Pacienti obvykle nemají žádné objektivní potíže.
V některých případech se může vyskytnout pocit napětí a svědění, asi u 10% pacientů se
vyskytuje v okolí moluska ekzém označovaný jako „molusková dermatitída“. Nepředpokládá se, že dochází k šíření infekce krevním řečištěm a výskyt velkého množství lézí na stejném místě se spíše vysvětluje vícenásobnou simultánní infekcí nebo mechanickým rozsevem. Po léčbě může dojít k rekurencím.
Diagnostika
Stanovení diagnózy je založeno především na aspekci .
Molekulárně biologické metody jsou nejspolehlivějším způsobem zjištění HPV infekce ve tkáni, v terénní praxi se však běžně nevyužívají. Cytologií lze prokázat vznik tzv. koilocytu a dyskeratocytu. Jedná se o buňky s větším hyperchromním jádrem tvaru měchýře s perinukleárním haló. Histologicky je patrný kromě koilocytů infikovaný epitel, papillomatóza, akantóza, parakeratóza a hyperkeratóza. Sérologické metody nejsou příliš spolehlivé. Negativní titry protilátek infekci nevylučují. Nadějná by mohla být syntéza virus-like partikulí (VLP) a jejich využití jako antigenů pro sérologickou diagnostiku. Metody přímé detekce (PCR) využívají hybridizačních metod na extrahované DNA. HPV DNA je před vlastní detekcí nejprve zmnožena a tím je dosaženo značné citlivosti metody. Předpokladem je tudíž jejich vysoká senzitivita a specificita.
Diferenciální diagnostika
Verruca seborrhoica neboli stařecká/senilní bradavice patří mezi kožní benigní epitelové nádory, akantomy. Je to velmi časté onemocnění vyskytující se po padesátém roce věku téměř u každého jedince. Její povrch je bradavičnatý a má „mastný“ vzhled z čehož je odvozen i její název. Barva může být od světlehnědé až po černou (obr. 8).
Naevus sebaceus je ohraničený kožní útvar vznikající na základě embryonální poruchy.
Jde o měkký,žlutohnědý útvar papilomatózního povrchu velikosti 1 až 6 cm.Vyskytuje se hlavně ve kštici, postupem let roste a zvětšuje se. Pro nebezpečí jeho natržení při česání a možnosti vzniku bakteriální kožní infekce se doporučuje jeho odstranění . Dříve dominovala chirurgická excize, ale v současnosti je častější podstatně méně invazivní odstranění ablačním laserem. Lidově se nesprávně tato afekce označuje slovem bradavice.
obr
Akrální typ melanoma malignum může svým vzhledem i lokalizací velmi připomínat plantární veruku. U tohoto podtypu melanomu dochází bohužel velmi často k jeho nerozpoznání a dlouhodobé neadekvátní léčbě. Následně dochází k metastazování a prognóza bývá pro pacienta velmi nepříznivá (obr.10).
Terapie
Současná evidence based medicína nabízí několik možností, jak různé druhy bradavic léčit. Důležité je v léčbě vytrvat, vše konzultovat se svým lékařem a dodržet veškerá doporučení, která se léčby týkají.
Terapii můžeme rozdělit na:
1.konzervativní – je nejčastěji místní (aplikace kolodií, roztoků, krémů apod.), u těžkých
stavů systémová (inosinum pranobexum, cidofovir – v ČR není dostupný),
2. chirurgickou – abraze pomocí speciální ostré lžičky, excize, provádí se v ordinacích lékaře
3. fyzikální – kryoterapie, fotodynamická terapie, laser
1. konzervativní terapie:
Zlatým standardem léčby bradavic zůstává kyselina salicylová v koncentraci 10-60 % (v závislosti na použité lékové formě), která se často kombinuje s kyselinou mléčnou, dále se používá kyselina monochloroctová a kyselina trichloroctová.
Výše uvedené látky mají kaustické účinky a působí keratolyticky – změkčují rohovou vrstvu pokožky a destruují matrix bradavice. Aplikují se ve formě kolodií, roztoků, laků či náplastí vždy pouze na místo s bradavicí. Aby nedošlo k poškození zdravé tkáně, je vhodné okolí chránit neutrální mastí či pastou.
Přípravky s těmito látkami je možné volně zakoupit v lékárně (např. Kolodium forte ) nebo se individuálně připravují v lékárně. Ideální četnost aplikace je podle našich zkušeností 2x denně. Kyselina salicylová se někdy kombinuje se substancemi, které cíleně zastavují růst HPV (např. fluoruracil, podophyllotoxin), takové přípravky však může předepsat pouze lékař. V terapii bradavic se s úspěchem používá také lokálně aplikovaný kantharidin. Uvedené přípravky se nesmí aplikovat na zanícená místa, pihy a névy. Délka užívání se řídí druhem a sílou použité látky, průměrná doba léčby bradavic je 3 – 6 týdnů.
Při léčbě molusek je v dermatologii s výborným efektem používána látka kantharidin, kterou stačí aplikovat pouze jednorázově v ordinaci lékaře. V Evropě není přípravek s touto substancí k dispozici. Vyrábí se pod názvem Cantharone® solution. Je na trzích v Kanadě a USA. Po aplikaci kantharidinu dochází asi za 8 hodin k tvorbě puchýřů v místě aplikace a tím k odloučení patologických eflorescencí. Doporučuje se kontrola s odstupem 1 týdne. U více než 90% molusek stačí jednorázová aplikace kantharidinu.
Kathradidin má zajímavý původ a historii. Získává se výlučně z brouka Puchýřníka lékařského (Lytta vesicatoria) (obr. 11). Puchýřník je v mnoha zemích známý rovněž jako „španělská muška“ a byl v minulosti často využíván jako účinné afrodiziakum. Z historie je známo, že francouzský šlechtic Markýz de Sade ho například podával prostitutkám při orgiích. Kantharidin totiž při nižších koncentracích vyvolává překrvení pohlavních a močových orgánů. Používání těchto afrodiziak s sebou však neslo vysoké nebezpečí předávkování a úmrtí.
2. chirurgická terapie
Abraze ostrou lžičkou je u bradavic i u molusek další možnou metodou. Zákrok je poměrně bolestivý, proto je dobré na místo cca hodinu před zákrokem aplikovat do okluze lidokainový emulgel. Ten je nyní k dispozici ve formě magistraliter v 5% i 10% koncentraci.
Riziko rekurencí je ale poměrně vysoké 20–27 %.
3. fyzikální terapie
Kryoterapie (metoda zmrazením) je používaná zejména u vulgárních a plantárních veruk. Tekutý dusík (-196 °C) se používá v ordinacích kožních lékařů obvykle každé 2–3 týdny po dobu 6–12 týdnů. Fyzikálním působením nízké teploty dochází k edému, buněčné nekróze a následné destrukci bradavic. Nesmí se aplikovat na krvácející bradavice či jiné kožní útvary, u dětí a pacientů s poruchou cirkulace se aplikuje opět s opatrností. Kryoterapie však omezuje chůzi, bývá bolestivá a způsobuje puchýře a změny pigmentace zvláště na tmavé kůži. Úspěšnost léčby je 79–88 %. Riziko rekurencí je 20–40 %.
Fotodynamická terapie (PDT) je metoda založená na schopnosti postižených buněk ve zvýšené míře tvořit a vychytávat deriváty porfyrinu, jako je kyselina 5-aminolevulová (ALA) a metylaminolevulinát (MAL), pod komerčním názvem Metvix krém, který je u nás nyní bohužel nedostupný. Krém se aplikuje v okluzi bez přístupu světla (igelit + gáza, event. staniol) na dobu 3–4 hodiny a následně se ozařuje zdrojem záření s emisí v pásmu viditelného světla (kolem 630 nm) a má za následek vznik singletového kyslíku a dalších volných radikálů, které poškozují postižené buňky a tím dochází k jejich destrukci. Úspěšnost léčby po 1–3 sezeních s 20% ALA je 96–100 % a riziko rekurencí 6,3–9,4 %. Své uplatnění nachází i u dětí, kde bývá vyšší riziko rekurentních a na léčbu rezistentních projevů.
Vysokovýkonný laser je v současnosti nejúčinnější možností terapie bradavic. K odstranění bradavic se používá většinou cévní laser, nejúčinněji typ Nd-YAG laser . Zákrok je poměrně bolestivý, takže se buď 60 minut před zákrokem nanese do okluze 10% lidocainový emulgel, nebo se aplikuje lokální injekční anestézie. Při dobrém provedení je úspěšnost po 1–3 ošetřeních 96–100 %. Riziko rekurencí je pouze 5 %. Tato metoda není hrazena z veřejného pojištění a pacient si musí tuto proceduru uhradit sám.
K odstranění kondylomat je nejvhodnější ablační CO2 laser. Kondylomata se predilekčně vyskytují v anogenitální oblasti, která je velmi citlivá. Zákrok se provádí podle rozsahu a velikosti eflorescencí buď v povrchové anestezii pomocí aplikovaného lidocainového gelu nebo v injekční anestezii. Při pečlivém provedením zákroku dosahuje jeho účinnost až 100%.
Riziko rekurencí je ale vysoké.
V našem kožním zařízení provádíme laserovou terapii veruk a kondylomat úspěšně již desátým rokem.
Prevence virových kožních infekcí
Nejúčinnější prevencí virových kožních onemocnění je používání antiseptickéh mýdla bez sulfátů (např. Cutosan® mycí gel). Jeho používání má dvojí efekt. Prvním efektem je přímá eliminace patogenů antiseptikem v něm obsaženým. Z tohoto důvodu doporučujeme Cutosan® ponechat na pokožce alespoň 1 minutu a až poté opláchnout. Druhým, stejně důležitým efektem je to, že vzhledem k absenci sulfátů nedochází k destrukci ochranného kožního protektivního biofilmu. Ten má za úkol bránit osídlování kůže patogeny. Běžná drogistická mýdla se sulfáty ochranný kožní biofilm destruují.
Nedoporučuje se používat cizí ručníky, ponožky ani boty. Ve veřejných prostorách, jako sprchy, šatny na sportovištích, hotely, se doporučuje nosit gumovou obuv.
Mechanickou prevencí kondylomat je používání prezervativu při pohlavním styku. Farmakologickou prevencí kondylomat jsou vakcíny proti HPV virům, ty chrání před onemocněním asi z 90 % .
Pakliže již bradavice máte není vhodné je škrábat, zamezte jejímu kontaktu s ústy (např. při kousání nehtů), při návštěvě bazénu a koupališť přelepte bradavici voděodolnou náplastí, začněte používat antiseptické bezsulfátové mýdlo a navštivte co nejdříve kožního lékaře.
Shrnutí
V dnešní době je sice možné zakoupit účinné prostředky k léčbě bradavic i bez receptu, ale pokud si pacient není jistý, je lépe se svěřit do rukou lékaře. Neodborným ošetřením se mohou bradavice roznést na jiná místa nebo přenést na jinou osobu. Je třeba mít stále na paměti, že je to onemocnění zapříčiněné viry a tedy infekční. Opatrnost se doporučuje zvláště u dětí a u genitálních bradavic. Je nutné počítat s tím, že léčba může být komplikovaná a dlouhodobá.
Literatura :
1.Národní referenční laboratoř pro papillomaviry,ÚHKT: http://papillomavirus.cz/kontakt.html.
2.Drozenová H., Bradavice, Interní Med., 2010, 12(7 a 8), s. 372-373.
3.IKEM: http://www.ikem.cz/www?docid=1010365.
4.Braun-Falco O, Plewig G, Wolf H. Dermatológia a venerológia. Osveta, s.r.o., Martin 2001.
5.Ditrichová D, a kol. Repetitorium dermatovenerologie. Olomouc, 2002.
6.Štork J, et al. Dermatovenerologie. Praha Galén, 2008.
7.Sosna O, Matouš B. Papillomavirové infekce v gynekologii a porodnictví, tp://www.gyne.cz /clanky/2001/201cl6.htm.
8.Dvořáková K. Diferenciální diagnostika a léčba nejčastějších virových sexuálně přenosných infekcí genitálu. Urologie pro praxi, 2008: 9(2): 72–77, http://www.urologiepropraxi.cz/
pdfs/uro/2008/02/07.pdf.
9.Poršová M., Porš J, Kolombo I, Pabišta R. Lidský papilomavirus a jeho klinické projevy, http://www.urologiepropraxi.cz/pdfs/uro/2006/06/02.pdf.
10.Braun-Falco O, Plewig G, Wolf H. Onemocnění glans penis a prepucia, onemocnění ženského genitálu. International Journal of Dermatology 1995, s. 987–1011.
11.Berger R. Terapie virových bradavic, http://www.solen.cz/ pdfs/med/2006/02/10.pdf.
12.Tachezy, R., Hamšíková, E., Roubalová, K., Suchánková, A. Virové infekce genitálu.
13.Velčevský P., Nový pohled na léčbu kondylomat, http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/novy-pohled-na-lecbu-kondylomat-455347
14.Sklenář Z.,et al. Magistraliter receptura v dermatologii
Zobrazeno 14046 x
Obrazová příloha
